microRNA发现者获得2024年诺贝尔生理学或医学奖

2024-10-07 19:26:24来源:封面新闻编辑:周志敏

北京时间2024年10月7日17:30,2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓—— 维克托·安布罗斯(Victor Ambros) 和 加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun)获得2024年诺贝尔生理学或医学奖,以表彰他们发现 microRNA (以下简称:miRNA)及其在转录后基因调控中的作用。


2024年诺贝尔生理学或医学奖获奖者维克托·安布罗斯(Victor Ambros) 和 加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun)。(图源:直播截图)

具有深远生理意义的miRNA

存储在我们染色体中的信息可以比作我们身体中所有细胞的“说明书”。每个细胞都包含相同的染色体,因此每个细胞都包含完全相同的基因和完全相同的指令。

然而,不同类型的细胞,如肌肉和神经细胞,具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的?答案在于基因调控,它允许每个细胞只选择相关的指令。这确保了只有正确的一组基因在每个细胞类型中活跃。

miRNA是一种新的微RNA分子,在基因调控中起着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理,这种原理对包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码超过一千个miRNA。他们的惊人发现揭示了基因调控的全新维度,miRNA被证明对生物的发展和功能具有根本性的重要意义。

由安布罗斯和鲁文克首先揭示的miRNA 基因调控已经运作了数亿年。这种机制使越来越复杂的有机体的进化成为可能。

我们从基因研究中发现,如果没有miRNA,细胞和组织就不能正常发育。miRNA 的异常调控会导致癌症,在人类中发现了编码miRNA 的基因的突变,导致先天性听力丧失、眼睛和骨骼疾病等疾病。

miRNA 生成所需的一种蛋白质的突变会导致 DICER1 综合征,这是一种罕见但严重的综合征,与各种器官和组织的癌症有关。

安博斯和鲁肯在小蠕虫秀丽隐杆线虫中的开创性发现是出乎意料的,它揭示了基因调控的一个新维度,这对所有复杂生命形式都是必不可少的。


2024年诺贝尔生理学或医学奖颁奖现场。(图源:直播截图)

维克托·安博斯:曾与诺奖失之交臂

20世纪50年代,安博斯出生于美国东北部新罕布什尔州,从小受其父亲的影响,他喜爱阅读及动手制作一切他认为新奇的小玩意儿,以致长大之后,他想成为一名科学家。

十年过去,美国阿波罗飞船登月成功,如同那个年代的很多年轻人一样,安博斯也想成为一名宇航员,直到1971年他进入麻省理工学院学习天文知识时,发现自己的物理算术能力一般。睡在他旁边的室友好几个晚上与他深夜讨论分子生物与基因组学,于是他把兴趣爱好又转移到了分子生物科学,继而在博士期间师从诺贝尔奖获得者戴维·巴尔的摩(David Baltimore),从事线虫相关的研究。

1993年,安博斯在哈佛大学成立了自己的实验室,他发现突变miRNA lin-4的成年线虫,长出幼嫩的皮肤,而突变掉lin-14的幼年线虫,则会长出皱皱的皮肤,原因竟是在线虫中lin-4可调控lin-14并抑制它的表达。Lin-14蛋白在幼年线虫中大量富集,而在成年线虫大量减少。所以突变掉lin-4后,Lin-14蛋白会增加, Lin-14蛋白的大量富集会使得成年线虫长出幼嫩皮肤。

安博斯早期以为lin-4是某种蛋白质,结果这种具有调控功能的分子竟是一种只有21个碱基的RNA分子,这让安博斯感到非常意外。1993年,安博斯和鲁夫昆(Gary Ruvkun)在Cell杂志上背靠背发表了他们对于lin-4(第一个miRNA)的研究成果。安博斯发现lin-4在线虫中存在(Lee et al., 1993),而鲁夫昆证实该miRNA通过与靶基因(lin-14)信使RNA结合抑制其翻译的调控机制(Wightman et al., 1993)。

安博斯的发现,开拓了科学家们对细胞内非编码RNA,也就是不参与编码蛋白质的RNA,生物学功能的认识。然而该发现的前瞻性,并未引起很多科学家的重视。因为miRNA在当时被认为不具有普遍的调控意义,很多问题难以被解释。因此也未对此进一步跟进研究,所以此后一段时间,miRNA的相关研究基本处于停滞状态。直到2000年,第二个miRNA let-7被发现,人们终于开始意识到miRNA对基因调控具有普遍意义。

值得注意的是,2006年,诺贝尔生理或医学奖颁给了安德鲁·法尔(Andrew Fire)和克雷格·梅洛(Craig Mello),以表彰他们在RNAi(RNA干扰,指某些双链小RNA能够沉默基因表达的现象,这一类小RNA也被称作siRNA)领域作出的贡献。有学者认为,首次发现miRNA的安博斯理因应在诺贝尔奖的历史上留下名字,18年后,在诺贝尔奖的历史篇章中,这份遗憾终于被填补了。

加里·鲁弗肯:他曾离开科学领域 但因想念回归

加里·鲁弗肯(Gary Ruvkun),在1952年出生于加州伯克利,由于父亲工作的原因,他却在附近的奥克兰和皮埃蒙特市长大。他的父亲是土木工程师,母亲是家庭主妇,他们乐观开明,都很支持鲁弗肯对科学特别是空间科学方面的热情,并在他很小的时候给他买了望远镜和显微镜。

1982年,鲁弗肯获得了哈佛大学博士学位,随后,1982年至1985年他在麻省理工学院做博士后研究,并于1985年成为麻省总医院和哈佛医学院的首席研究员,现为哈佛医学院的遗传学教授。

虽然当下鲁弗肯经过数十年的扎根科研,最终摘取了诺奖桂冠,但在年轻时,他也曾离开过“科学的怀抱”。1973年,他从加州大学伯克利分校生物物理专业毕业,随后在俄勒冈州的一家植树合作社找到了一份工作。然后他又花了大约六个月的时间在南美各地旅行。

直到有一天,他偶然发现了一堆《美国科学杂志》。回忆当时的感受,鲁弗肯曾说道:“有时候,我会想念科学,所以我花了一天时间阅读那些杂志,”而当他看完这些杂志后,内心是如此的充实满足—— “哇,这太棒了。我想现在就回去。”

就这样,鲁弗肯回去后在加州大学旧金山分校(UC San Francisco)担任核医学技术员,之后前往哈佛大学学习分子生物学。1982年获得生物物理学博士学位后,鲁弗肯决定改变他的研究重点,于是前往了麻省理工学院(MIT)的生物学家罗伯特·霍维茨(H. Robert Horvitz)的实验室做博士后研究,而霍维茨也是未来的诺贝尔奖得主。

正是在霍维茨的实验室,鲁弗肯开始研究控制秀丽隐杆线虫发育时间的遗传信号通路研究,并且在这里遇到了他的搭档安布罗斯。利用分子克隆技术,鲁弗肯和安布罗斯鉴定了两个与线虫发育时间相关的关键基因:lin-4 和 lin-14。安布罗斯描述了 lin-4 的调控产物是一个22核苷酸长的RNA,鲁弗肯则报告了RNA如何通过直接结合到mRNA本身来抑制lin-14信使RNA的蛋白质翻译。

随后,这对科学搭档多年合作,对RNA深入研究,并因此荣获诺贝尔生理学或医学奖。值得注意的是,2006年,诺贝尔生理或医学奖颁给了安德鲁·法尔(Andrew Fire)和克雷格·梅洛(Craig Mello),以表彰他们在RNAi(RNA干扰,指某些双链小RNA能够沉默基因表达的现象,这一类小RNA也被称作siRNA)领域作出的贡献。(记者 边雪 谭羽清)

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